一制药业的真相-第15部分

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广以药物为导向的医疗方式。实际上，如果对利润没有帮助的话，如果这些“教育”仅仅是教育而对销售没有影响的话，制药公司的管理人员早就卷铺盖走人了。毕竟，这是股东的企业，管理人员的责任就是使利润最大化，而不是往外送钱。
　　而要宽恕医生、医生协会或组织就困难多了。名副其实的医药教育应当是对所有证据进行毫无偏见的分析，应当由与所讨论的药物没有利害关系的专家进行评价。教育医生是医学院及其员工以及职业团体的责任。不履行这项责任是错误的，而将这责任推给有直接利益冲突的制药业并且假作不知，更是错上加错。但这个高贵的行业就是这样错下去，证明了“美食、奉承和友情”——以及金钱，许多许多的金钱——的力量。
　　制药业之外没有人计算过本章中描述的教育活动的成本总额，因为这并不是公开的信息。但是，此类活动占据了大型制药公司销售预算中的很大部分。这是一笔出人意料的巨大数额，代表了对教育的贡献。这种伪装带来了无穷无尽的问题——行业的腐败、对处方药的误用和滥用以及我们将在第十二章看到的——认为“制药业提供了真正的医药教育，并且可以将合法的教育费用与非法的推广活动区分开来”的错误认识，导致了政府调查和法律诉讼的泛滥。如果我们承认制药公司根本就不可能为自己的产品提供任何不带偏见的教育，那么就没有必要去寻求将“教育资金”和回扣区分开来的界限了，而这正是卫生与公共事务部总监察长努力想完成、但又不可能完成的任务。
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伪装成研究的推广（1）
在我看来，我们已经变成一个用药过度的社会。医生被制药业灌输得太多了，他们被教育的唯一内容就是开处方。而且，大多数医生感到时间有限，通常会很快开处方。患者也被制药业的广告进行了很好的教育。经过教育后，他们认为，如果病人离开医生办公室的时候没有得到处方，那就是医生没有尽到职责。结果就是许多本来可以用其他更好的方式治病的人却都选择了吃药。假设你是一家大型制药公司。你制造了一种药物，但它的用途非常有限——比方说，只适用于仅有25万名患者的疾病。你怎样才能将它变成一种畅销药呢？有两种方法。一种是你可以在临床实验中测试它在其他疾病下的疗效。如果临床实验证实药物是安全有效的，你就可以向FDA申请批准将其用于其他用途。例如，百时美施贵宝公司就是这样推广Taxol的。Taxol一开始被用于治疗子宫癌，但是该公司很快就进行了其他用途的临床实验，测试该药物对乳腺癌以及肺癌的疗效——并且成功了。这就使得该药的市场极大地扩展了。
　　另一种方法，你可以就未被批准的用途（“标签说明之外的用途”）推广药物——只不过这样做是违法的。你可以按FDA批准药物的标准来进行研究，然后再用所有的好结果“教育”医生。这样你就能战胜法律。你可以说你并没有推广药物未经批准的用途；你只不过是将研究的结果散布给医生——他们可以合法地将药物用到任何用途。但是，这是对伪研究的伪教育。其实质就是推广。
　　　　Neurontin的案例
　　帕克戴维实验室（Parke…Davis）对它的治疗癫痫症药物Neurontin采用的就是第二种策略。帕克戴维实验室是华纳兰伯特制药公司（Warner…Lambert）的一个分支，而后者又在2000年被制药业巨人辉瑞公司并购。1996年，帕克戴维实验室的一名销售代表大卫·富兰克林（David　P。　Franklin）（因为他受过额外的技巧训练，又被称为“医药联络员”）将该公司告上了法庭，罪名是欺诈公共医疗补助计划以及其他政府健康计划（作为内部举报人，他将得到罚款中的一部分）。富兰克林有数千份内部文件。他指控该公司执行了一项大规模的非法计划，在未经批准的用途上推销药物Neurontin——主要是通过给学术专家报酬，让他们在称赞该药物对其他疾病有效的蹩脚的研究论文上署名。
　　最终，联邦起诉人下达了支持富兰克林的指令，对该公司发起了刑事和民事的调查。同时有47个州和哥伦比亚特区采取了类似行动。到2002年，在媒体的要求下，法庭记录很多都被公开了。这些记录表明，这是一场范围极为广泛的协同行动。这里所用的资料是报纸上披露的富兰克林的指控以及法院披露的该公司的记录。
　　Neurontin是1994年被FDA批准仅限于治疗癫痫症，而且必须是在其他药物无法控制、突然发作时才使用的应急药（后来，它又被批准用于治疗带状疱疹）。光这点用途可赚不了钱，该公司于是想扩展其用途。但是，为用于其他疾病而做合适的临床实验并得到FDA的批准需要很长时间，而该药物的专利在1998年就要到期了（后来，延长至2000年）。因此，该公司制定了一个计划，用于说服医生为其他未批准治疗的疾病开Neurontin——主要是在常见的各种疼痛或说不清的病况下使用，或者是作为治疗癫痫症的唯一药物使用。如果这项计划成功，会带来巨大的市场。
　　帕克戴维实验室对外称这个计划为“发表战略”。它将赞助小的研究，在此基础上写出论文，然后收买学术研究人员在这些论文上署名。这些研究规模很小，而且设计得很差，依据它们来得出正确结论几乎是不可能的。一些论文甚至连一点新数据都没有，通篇都是对Neurontin的溢美之词。它雇佣医学教育和传播公司来准备论文和寻找作者。有家公司准备了12篇论文，每一篇都获得了12　000美元的报酬。而如果“作者”愿意署名，就可以得到1　000美元。显然，这执行起来不会太容易。在帕克戴维实验室收到的一份进度报告中，一家教育公司抱怨道：“那些我们感兴趣的作者在电话里对我们爱理不理。”它在报告中重点标注道：“我们公司已经将草稿写完了，现在只需要一个作者。”
　　发表战略的第二部分就是保证这些文章及其所含的信息能够广泛地传播到执业医生那里去，这样就能说服他们将Neurontin用在标签说明之外的疾病上。如果没有人看这些文章的话，再多的溢美之词也没有用。帕克戴维实验室“医药联络人”的教育任务比一般的销售代表要多，他们得拜访医生并就研究的相关问题进行解答。据富兰克林说，某位公司经理对这些联络人的训话活像比赛前鼓舞士气的宣言：“我们出去之后，要给他们好看。我们要把Neurontin卖出去。能做到吗？”
　　帕克戴维实验室还在全国范围内赞助了一些教育会议。在这些会议上，论文的“作者”们以及其他专家将盛赞该药物用于其他疾病的好处。许多医生涉嫌收取了上万美元，对其他医生宣传Neurontin在未经批准的用途上有效。不仅演讲者获得报酬就连作为听众的医生也会获得报酬。他们被称为是“咨询师”——这样就可以规避反回扣法。咨询师会议有时也就是医生的度假旅游。该公司追踪这些医生的药方，以检查他们在会议结束之后或发表演讲之后有没有多开Neurontin。根据《纽约时报》的报道，该公司发现在参加完会议之后70％的人会多开这种处方药。
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伪装成研究的推广（2）
这种“研究——教育”两步战略中还有一点值得注意，就是演讲者和听众其实是可以互换的。实际上，他们都被说服将该药用于标签之外的用途；谁来演讲谁来听其实并不重要。这个战略就是要将信息传达给那些思想领袖和潜在的开方人，并且极力规避反回扣法和不准将药物用于标签之外用途的法律。
　　经过上述种种努力，Neurontin确实成了畅销药。2003年它的销售收入是27亿美元，其中大约80％都用于未被批准的疾病，如躁郁症、创伤后压力症、　失眠症、不安腿综合征、潮热、偏头痛和紧张性头痛。实际上，Neurontin变成了一种适用于几乎所有慢性不适症的康复药——尽管没有充足的科学证据表明它对大多数疾病有效。2004年5月，该计划开始之后的第8年，辉瑞公司承认自己存在非法的推广行为，并支付了4亿3千万美元解决它面临的刑事和民事诉讼。作为内部举报人，富兰克林得到了将近2　700万。听起来这好像是不少的一笔钱，但是与Neurontin一年的销售额27亿比起来，可就是沧海一粟了。
　　　　第四阶段的临床实验——真实和谎言
　　上面的案例由于其规模大并且是内部举报人将其诉上法庭而具有一定的特殊性，但是我怀疑案例中的行为可能已经成为该行业的一种常见做法。通常都是用可疑的第四阶段临床实验来进行市场推广。你可能还记得在第二章中说过的，第一到第三阶段的临床实验都是为了获得FDA的批准，这些实验必须达到该机构规定的科学标准。而第四阶段的实验是对已经上市药物的实验，许多实验根本不需要达到什么标准。据估计，2002年第四阶段的研究（有时又被称为“上市后”研究）至少占了所有临床实验的四分之一，并且它们数量的增加比第一到第三阶段实验要快得多。
　　进行第四阶段研究通常有两个合理的理由。第一个就是看该药物对另外一种疾病是否有效，如果有效，那么就申请FDA的批准，将该药用于该疾病。例如，Taxol就是如此。这与第一次获得批准十分相似，因为研究必须符合与前面第三阶段实验同样的科学标准。得到FDA对药物新用途的批准之后，公司不仅扩大了该药物的市场，还能再获得三年的市场垄断权。
　　第二个理由是研究在早期临床实验中忽略的该药物的副作用以及其他特性。如果副作用很罕见或者是没有人注意的话，即使是大规模的设计良好的第三阶段实验也不可能完全发现药物的副作用。研究人员也许会忽略那些与先前研究的病人不同的患者身上可能出现的副作用。在药物上市之后，药物在广大的人群中使用，这些特性可能会在第四阶段的研究中被发现。
　　现在第四阶段的研究显得比以前更为重要了，因为10年前，药物还通常是首先在欧洲获得批准。这就意味着在美国人使用这些药物之前，严重的副作用可能已经在欧洲出现了。但是，现在药物一般都是先在美国获得批准。而且，越来越多的药物是通过FDA的加速调查而批准上市的，这也就意味着它们上市时候所依据的科学证据更少。因此，一种药物可能在仅有很少的证据并且没有在其他国家使用过的情况下就上市流通了。
　　在加速批准（有时是常规批准）的情况下，FDA会要求制药公司进行第四阶段的实验，以进一步保证药品的安全。实际上，2000年批准的新分子实体药物的三分之二都被要求进行第四阶段的研究。这些研究被称为“义务研究”，因为公司有义务进行这些研究。但制药公司并不想这样做。如果研究的结果是药物有严重的副作用，对它们来说没有好处。因此，它们在这件事上总是拖拖拉拉。例如2003年，所有加速批准的药物中只有一半进行了“义务研究”。华盛顿大学的生物统计学家、FDA的顾问托马斯·弗莱明（Thomas　Fleming）认为：“赞助者，特别是制药公司赞助者都急于将新药推向市场。一旦新药上市了，你将会想一直卖这种药，直到它实在不管用了为止。”从理论上讲，如果制药公司拒绝履行义务，FDA就有权将它的药物逐出市场，但是它好像从来没有这么干过。
　　然而，大多数的第四阶段研究都不属于上面的任何一种类型。它们的目的既不是为了获得FDA对药物新用途的批准，也不是为了履行义务。相反，它们主要是为了促销——就像Neurontin案例一样。大多数的第四阶段实验都是所谓的监督研究，赞助者给医生付费，让他们给病人开药并回答几个关于病情的简单问题。这里没有随机选择和对照组，因此想要得出可信赖的结论基本是不可能的。中心观察公司（CenterWatch）是一家充当临床实验信息交换所的公司，最近它发表了一篇名为《第四阶段实验勇往直前》的文章。文中，监督实验的目的被表述得十分清楚：“这种上市后实验的主要目的是要使医生和病人熟悉新药。”这篇文章还指出这种研究确实影响了医生对药物和处方集的选择。第四阶段研究有多少是由制药公司的研发预算支持的，又有多少是由销售预算支持的，我们不得而知。可能两部分对它都有支持。
　　几年前，一个医生发给我一份他收到的研究邀请函，该研究是Salix制药公司赞助的。该邀请函请求他挑选五位溃疡性结肠炎病人参与对该公司药物Colazal的研究。八个星期之后，他应当填写一张表格寄给Salix公司，该公司就会付给他500美元的酬金。该公司还会免费为病人提供药物样品和购药优惠券。需要填写的临床表格十分简单，以至于根本没有任何真正的科学价值。例如，它的第一个问题是，“总体而言，你使用Colazal有什么感觉？”你可以在三个选项中选择：“十分满意”“满意”或是“不满意”。只能说这个实验就是为了要医生给病人开Colazal。但是，就像中心观察公司所说的那样，“赞助者有时需要简化研究以符合推广的需要，因此也就降低了这些研究的科学价值。”只要医生能开这种药，制药公司做什么都行。
　　

伪装成研究的推广（3）
　　　“甜点”
　　你可能还记得我在第二章中介绍的，现在有专门为制药公司进行临床实验的行业。这个行业主要是由私营的合同研究组织（CROs）构成的。这些公司通过在诊所办公的私人医生网络，来替制药公司进行临床实验。它们主要是做第四阶段的研究。“第四阶段研究是临床实验中增长最快的一块，”　中心观察公司这样写道，“合同研究组织正在积极寻找这个市场中的‘甜点’（高尔夫球的术语，高尔夫球上有个最佳触点叫‘甜点’，高尔夫球杆上有个最佳击球点也叫‘甜点’，当两个甜点相‘吻’的时候，这样被击出的球是最远也最难的。——译者注），这个‘甜点’也为那些有经验的、以社会为基础的临床调查者提供了绝佳的机会。”对医生来说这也是个“甜点”。通常他们为合同研究组织工作的时间超过了他们照顾病人的时间。现在有成千上万的医生正在从事这项工作——许多人开某个制药公司的药物会得到报酬。
　　因为第四阶段研究的大部分都不向FDA汇报，它们可能是完全不受管制的。只有很少的一部分公开发表。而发表出来的通常是对赞助者有利的结论。即使发表了，一般也都是在边缘杂志上，因为这些文章的质量太差了。中心观察公司这样描述第四阶段研究：“制药公司在（第一到第三阶段）研究上通常喜欢用有经验的研究调查员，而第四阶段的研究则给了赞助者一个机会来跟那些大剂量开药方者建立关系。”换句话说，它并不是真正的研究，因此也就别再为它的科学价值操心了。一些世界上的大型广告公司开始代表它们的客户——制药公司——介入到制药研究和教育领域中。其中包括美国广告业中心麦迪逊大街（Madison　Avenue）上的三个巨人——奥姆尼康（Omnicon）、WPP和Interpublic。为了向它们的客户提供更综合的服务，它们购买或者投资于合同研究组织及医学教育和传播公司。以奥姆尼康（Omn