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一制药业的真相-第11部分
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尉鸵汛嬖冢热缡褂冒参考两卸员仁笛椋负跛械哪７滦源葱乱┒蓟崾怯行У摹５鞘导噬希拖馎LLHAT实验的结果那样，如果与已上市的药物进行比较，它们可能并不那么有效。即使是声誉最好的医药中心的研究人员也会进行这样的实验设计，因为赞助者坚持要求这么做。
另一种办法是，在实验中只用年轻患者，尽管最后服用药物的可能都是老年人。因为年轻人服用药物，通常不会产生太多的副作用，所以，在实验中这些药物显得比实际使用时更加安全。第三种方法就是不将新药与安慰剂比较，而是与剂量较小的旧药相比较。上一章中，我描述了降胆固醇药是如何这样做的。在许多非甾体抗炎药（NSAIDs）（主要用于治疗关节炎的Naprosyn就是这种药）实验中，这一招也屡次被采用。新的非甾体抗炎药（NSAIDs）看上去之所以疗效更好，是因为对比药物的剂量过小。还有一种办法就是旧药被错误地使用。例如，在对比氟康唑与旧药两性霉素B对艾滋病人所患的真菌感染的治疗效果时，两性霉素B是口服的，这样就显著降低了它的实际疗效。毫不奇怪，这些实验的赞助者是氟康唑的制造商。或者，还可以将实验时间设计得过于短暂以至于没有什么意义。许多需要长期实验的药物都是如此：降血压药的实验往往仅持续几个月，抗抑郁药实验只持续几个星期，而实际上患者可能需要连续数年服用这些药物。一些短期服用疗效好的药物，如果长期服用就可能是无效的，甚至是对人体有害的。
一种最常见的使研究带有偏见的办法就是只发表部分数据——使得产品看起来更好的那部分数据——同时忽略其余的。治疗关节炎的药物Celebrex的临床实验就出现了这种情况。由该药物的制造者法玛西亚公司（Pharmacia，后来被辉瑞并购）赞助的研究认为，Celebrex比其他两种旧关节炎药的副作用小。这一结论被发表在《美国医学会杂志》上，并附有一篇赞扬性的社论。后来，编辑才听说这一结论仅仅建立在为期一年的实验头六个月的数据基础上，整个实验结束之后，Celebrex没有显示出任何优势。社论的主笔十分愤怒。《华盛顿邮报》引用他的话：“我很生气……我写了那篇社论。我看起来就像个傻瓜。但是……我当时只得到了文章中披露的那些数据。”杂志的主编说：“我听说他们向我们投稿的时候就掌握着另外六个月的数据，我很痛心。我们原先确认的信任标准可能已经被破坏了。”
把不喜欢的东西藏起来
偏见的极端形式就是不遗余力地压抑那些负面的结果。在私人控制的实验中这很容易做到，但是，同样的情况也发生在学术中心进行的实验中。这里有几个广为人知的案例。1996年，一家叫做免疫反应公司（Immune Response Corporation）的生物科技公司与旧金山加利福尼亚大学的詹姆斯·卡恩（James O。 Kahn）博士以及哈佛大学公共卫生学院的斯蒂芬·拉哥科斯（Stephen W。 Lagakos）博士签订合约，对其药物Remune进行多通道的实验。该药物被假定可以通过加强免疫系统而减轻艾滋病病情，该公司正期望FDA批准该药以“治疗疫苗”的名义上市。卡恩和拉哥科斯在77个医药中心的2 500名艾滋病患者身上进行了实验。但是免疫反应公司保留了实验的数据。
三年之后发现Remune显然没有效果。但是，该公司拒绝了卡恩和拉哥科斯发表负面结果（也就是说该疫苗无效）的要求。它希望他们在文章中加入对一部分据说药物在其身上显示出疗效的患者的分析。卡恩和拉哥科斯认为公司的分析与科学标准不符，拒绝了这个要求。于是，免疫反应公司威胁他们，如果不将公司的分析包括进去，就不向他们提供最后的5％到10％的数据。经过反复交涉，最后该公司同意只有在它获得对文章的审核权的前提下，才交出剩下的数据。卡恩和拉哥科斯又一次拒绝了它的要求。在他们已有数据的基础之上（数据已经足够说明问题），他们在《美国医学会杂志》上发表了负面报告。免疫反应公司于是起诉卡恩及其所在大学，索赔百万美元，声称他们损害了它的利益（该公司最终败诉）。
看看这场争论的幕后情况是十分有趣的。该公司与研究人员签订的合约为后来的问题埋下了隐患。尽管合约没有赋予免疫反应公司审核研究论文的权力，但它确实使公司全面介入到研究的细节中去。合约规定设立一个五人委员会（其中包括该公司的医药主管）来创作论文；它保证了卡恩与公司在实验过程中的地位是平等的；它赋予公司在论文发表前阅读并最终定稿的权力。当实验结果显然是负面的时候，该公司强调了进行分析的权力。后来，免疫反应公司的总裁和首席执行官解释说：“把你放到我那个位置想想吧。我已经花了超过3千万了。我想我应当拥有这些权力。”他真的以为自己有权力获得正面的结论。
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新药到底有多好？（5）
卡恩和拉哥科斯在捍卫真理上体现出了他们的勇气和诚实。毫无偏见地进行临床研究是非常重要的，这就意味着必须与赞助者保持适当的距离。但是，许多研究人员做不到这一点，他们或是顺从赞助者的意愿，或者是屈服于压力。但是合约的条款有时是让寸失尺。通过允许公司参与整个实验过程，甚至将医药主管作为合作者，卡恩和拉哥科斯最终因小失大。该公司与这项研究显然存在利益冲突。然而按照今天的标准来看，该合约已经给予了卡恩和拉哥科斯很大的自由了。许多现在合约会赋予公司更大的控制权。
那么，我们到底知道什么？
当一家制药公司向FDA申请批准一种新药时，它被要求提交它赞助进行的所有临床实验的结果，但是并不要求将结果公开。FDA可能基于非常少的证据批准某种药物。例如，该机构通常要求只要一种药物在两项临床实验中都比安慰剂效果好即可批准面市，即使在其他实验中该药并没有效。公司只发表正面结果，而且它们会把文章做一些小改动，在不同杂志上发表多次。FDA无法控制这种选择性发表行为。根据这些医药报告，医生会误以为药物十分有效，于是公众也这样认为。而且，公司还往往对药物的正面作用夸大其词，而对负面作用绝口不提。
以抗抑郁药为例。2002年，十大最畅销的药物中有两种选择性5…羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类型的抗抑郁药——Zoloft和Paxil。大家公认SSRIs是十分有效的药物。数百万美国人正在服用它们，许多精神病专家和初级保健医生非常信赖它们。但是，最近的一项研究给人们泼了一盆凉水。根据《信息自由法案》（允许公民获得政府文件），该研究的作者获得了FDA1987年至1999年间批准的六种使用最广泛的抗抑郁药物——Prozac、Paxil、Zoloft、Celexa、Serzone和Effexor（除了最后两种，其他都是SSRIs）——的调查报告。这些调查报告的内容是关于批准之前对这些药物进行每一项安慰剂对比临床实验的，所有42项临床实验中大部分只持续了6个星期。
这个发现使人清醒。平均而言，安慰剂的有效性大概是药物的80％。药物和安慰剂的区别在汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale）（抑郁严重程度的度量标准）的62点上仅仅相差2点。尽管数据在统计上显著，但从临床角度看可能并没有什么重要性。实验结果对所有六种药物来说都差不多。当然，这些数字是平均而言的，可能对某些特殊病人某种药物会有更好（或更坏）的疗效。但是问题的关键是，基于所有的证据，而不是那些制药公司发表的证据，新的抗抑郁药并不像它们所宣传的那样是什么“奇迹”。最近，一些生产SSRIs的制药公司受到了严厉的指控，被控这些药物对儿童不仅是无效的，甚至有时是危险的。
国家卫生研究所的另一项研究也很有教育意义。数十年来，妇女们服用雌激素、采用黄体酮荷尔蒙替代疗法，不仅用于治疗更年期症状，而且还相信它能预防心脏病。这种认识源自制药业赞助的研究。但是现在，国家卫生研究所进行的一项大规模的临床实验表明，综合荷尔蒙替代疗法不仅不能预防心脏病，反而会增加心脏病的发病概率。这使我们进一步认清了制药公司赞助的研究报告是多么不可信。
我不是虚无主义者，也不想阻碍技术进步。我十分清楚地知道正是由于学术界和实业界的创新性研究和开发，才使我们能够拥有这么多可以挽救生命的重要药物。没有人希望糖尿病患者没有胰岛素、受到感染而没有杀菌剂、出现了严重疾病却没有疫苗、心脏病发作而没有抗凝血剂、得了癌症而没有化学疗法、没有全套的止痛药和麻醉剂以及许多许多其他药物。Gleevec是一个很大的突破，Epogen和Taxol也是。Prilosec很重要，降胆固醇药以及ACE抑制剂和许多其他药品也同样重要。所有这些药物都延长了生命，极大提高了我们的生命品质。如果我不是对医药研究和创新疗法的价值深信不疑的话，也就不会选择在《新英格兰医学杂志》度过我的职业生涯了。
因此，我的意图并不是要说处方药毫无用处，或是危险、骗人的玩意儿。但确实有许多处方药是那样的，特别是有利益关联的公司和研究人员测试的新模仿性创新药。新药比旧药好？还是不如旧药？令人担心的是，通常我们不知道答案。大多数时候，我们得到的是带有偏见的研究结果和夸夸其谈的广告。
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艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣（1）
这些药物推销员和解说员在医药界里无处不在。他们通常都非常年轻、很有魅力、会迎合别人，他们在每一所稍具规模的医院里徘徊，寻找机会与医生搭话，送出各种各样的礼物来为他们的工作铺路（例如，书、高尔夫球和体育赛事的门票）。2001年，制药公司给医生分发了价值110亿美元的“免费试用品”。这些药物通常都是那些最新最贵的模仿性创新药。制药公司知道，等免费试用品用完了，患者和医生就会上钩。当然，这些药物实际上并不是免费的。这些成本都算到药物的价格里去了（制药公司可不是什么慈善机构）。
同年，制药公司派出了88 000名销售代表到医生的办公室去分发免费试用品，还有许多给医生个人的礼物，同时当然会吹嘘自己公司的产品。制药业宣称它在这些活动上又花费了55亿美元，我觉得这个数字太少了，因为用55亿除以88 000，平均下来，每个销售人员的工资、福利、差旅费等加起来才不过62 500美元。但是，不论这个数字是多少，最终是消费者为其买单。并且你仍要不断地为他们买单。
你其实还在为数不胜数的推广活动买单。你将会向你的医生要求开这种药。例如，葛兰素史克公司和它的合作推广商拜耳公司与美国国家橄榄球联盟签订合约，共同推广它们的模仿性创新药Levitra，希望在“勃起功能障碍”这一巨大的市场上与伟哥（Viagra）展开竞争。据说这项交易花费了公司2千万美元的成本。此外，它们还与一些球队签订了协议。例如，与新英格兰爱国者签订合约，让他们把Levitra燃烧着的火焰标志围绕在吉列体育场（Gillette Stadium）周围。芝加哥熊队的前教练迈克·迪特卡（Mike Ditka）则在大屏幕上做30秒钟的投球表演。实际上，如果你观看了2004年度的超级碗（Super Bowl）比赛，你就会奇怪为什么橄榄球会导致“勃起功能障碍”。
为了不被敲出局，伟哥的制造商辉瑞公司换掉了它原来的形象代言人鲍勃·杜尔（Bob Dole）（太老了，没朝气），而选用了棒球明星拉菲尔·帕梅洛（Rafael Palmeiro）。辉瑞还在全国赛车联合会的巡回赛上赞助了一辆“伟哥汽车”。用礼来公司最近的抗阳痿药物Cialis的广告盛装打扮的一辆快艇，出现在美国杯竞赛的现场。就像辉瑞的一位发言人所说的那样：“体育的确是将广告传递给有勃起障碍的男人的一种绝佳途径。男人对体育总是充满热情，并且这是一种让受众觉得比较舒服的广告方式。”当然，最终的成本还是由你来负担，无论你是否使用了这些药物。
此外，还有隐形广告。美国哥伦比亚广播公司《60分钟》栏目的莫利·塞弗（Morley Safer）制作了几百个类似新闻广播的短片，实际上都是为制药公司做的促销广告。各个地区的电视台还在日常节目中插播这些短片。塞弗受雇于一家营销公司WJMK，为制药公司客户服务，据说制药公司有权编辑和审核这些短片。塞弗做这项工作一天就能获得6位数的报酬。当他觉得这种“新闻短片”（WJMK公司这样称呼这些短片）不符合哥伦比亚广播公司新闻片的标准时，公司决定聘请已退休的原哥伦比亚广播公司的新闻台柱沃尔特·克朗凯特（Walter Cronkite）和美国有线新闻网的阿伦·布朗（Aaron Brown）来替代他。克朗凯特后来退出了这个交易，被WJMK控告了。他的律师说他受到了欺骗，误以为这些广告是新闻。
还有一种新型的隐性广告，是让名人在接受新闻或娱乐节目的普通采访过程中很自然地谈起自己的健康问题。例如，劳伦·巴尔考（Lauren Bacall）在“今日”节目上与麦特·劳尔（Matt Lauer）交谈的时候，谈起她的一个朋友因为老年性黄斑变性导致失明。她恳切地催促观众去做一下测试，还提到了诺华公司生产的药物Visudyne。她没有提到的是，诺华公司给她付钱了。这只不过是名人秀的一部分。当然，你也为这部分成本付费。
我们在第五章中已经知道，2001年阿斯利康公司为了说服消费者由Prilosec转而消费Nexium花费了5亿美元。该公司现在仍在大力推广它的紫色药丸——广告上的画面是拥挤绝望的人群遍布在荒凉的悬崖边上，周围好像是装满沸腾熔岩的深渊（地球要腐烂了吗？）。解救的方法就是一个巨大的紫色胶囊。这个当然也是由你来付费的。
另外一个黑箱
上面指出的仅仅是几个渗透到我们生活中的药品广告。没有人知道到底有多少这样的广告，因为制药公司对销售费用比对研究开发费用还要保密。它们保密工作做的很好。销售费用如此巨大，连它们自己都无法为之辩护。于是，制药公司将这些费用弄得模糊不清，或者是利用会计手段只确认其中的一小部分。最重要的模糊手法是将销售费用计为教育费用。例如，沃尔特·克朗凯特的律师告诉《纽约时报》，克朗凯特得到了制药公司的承诺，说这些短片是用于宣传教育而不是推销的。接受这样一个弥天大谎是多么无知！播放这些短片的地区电视台，如德克萨斯州奥斯汀的KSMQ电视台的发言人解释道：“他们免费给我们这些短片，于是我也就没有再详细追究其他的细节了。”
根据证券交易委员会的规定和2001年的股东报告，大型制药公司在“销售和管理”（不同公司的称谓略有不同）上平均花费了它们收入的35％。这一比例与美国药物研究与制造商协会成员的平均水平差不多，且在过去的十年中变化不大。这是大型制药公司的预算中最大的一部分，比生产成本和研发费用都要高。2002年，美国十大制
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