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一制药业的真相-第10部分
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者仍是国家心肺血液研究所——国家卫生研究所的分所。ALLHAT这项研究持续了八年，涉及600多个诊所的42 000多位患者，是关于高血压治疗所进行过的最大规模的临床实验。它比较了四种药物：（1）钙离子阻断剂——辉瑞公司以Norvasc的名字来销售，是2002年全球第五大畅销药物；（2）乙型交感神经阻断剂（Alpha…Adrenergic Blocker）——辉瑞公司以Cardura的名字来销售，通用名药叫做多沙唑嗪（Doxazosin）；（3）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）——阿斯利康公司以Zestril的名字，默克公司以Prinivil的名字销售，而通用名药叫做赖诺普利（Lisinopril）；（4）一种在市场上超过50年的利尿剂（“水药丸”）。
实验结果刊登在2002年的《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association）上。几乎令所有人都十分惊讶的是，最老的利尿剂能够很好地降低血压，同时更好地预防高血压带来的严重并发症——通常是心脏病和中风。接受利尿剂治疗的患者比接受Norvasc的患者更不容易得心脏病，并且他们与使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者相比，也更不容易患心脏病、中风以及其他一些并发症。与Cardura相比的实验早早就结束了，因为很多服用Cardura的患者都患了心脏病。国家心肺血液研究所主任明确地总结道：“ALLHAT表明，对治疗高血压来说，利尿剂是最好的药物，无论是从药效上还是从经济角度来说。”
然而，这么多年来，新药早就替代了利尿剂作为治疗高血压的药物。利尿剂没有被推广的原因在于通用名药厂商通常都不花钱进行营销，而新药上市时的推广力度非常大。例如，1996年在《新英格兰医学杂志》上做广告最多的是Norvasc，而利尿剂一则广告都没有。可以想见，利尿剂的使用量会直线下降。1982年，它占为高血压开出的处方药的56％，而十年后，在血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子阻断剂上市之后，它在处方中仅占27％。总的说来，药物越新就越好卖。如果你观察一下2001年老年人最常用的50种药物，就会发现Norvasc名列第二，血管紧张素转换酶抑制剂有三种药物都进入了前50名，但是在ALLHAT实验中被证实更有效的利尿剂却榜上无名。
再看一下成本。2002年，利尿剂一年的价格为37美元（基本上是市场最便宜的药物了），而Norvasc一年需要715美元，一种血管紧张素转换酶抑制剂则需要230美元。因此使用Norvasc的高血压患者比使用利尿剂的患者多花费了19倍的价钱，换来的疗效却不比后者好，甚至还不如后者。健康方面的代价更高。高血压是一种很普遍的疾病——大约有2千4百万美国患者正在接受治疗。如果ALLHAT实验的结果正确，那么就有很多人正在忍受并发症的折磨，而如果使用利尿剂的话，这些并发症是完全可以避免的。就像ALLHAT实验的主要参与者之一柯特·弗伯格（Curt Furberg）博士所说的那样：“我们发现我们浪费了很多的钱，而且现在的治疗还可能给病人带来伤害。”
为什么我们以前没有发现新药实际上不如旧药呢？首先，没有人试图去寻找答案。制药公司最不想做的事情就是把新药和旧药直接作比较。除了极个别的例外情况，没有人知道新药与利尿剂或者其他几种药物相比较，会有什么结果。新药上市是因为服用它们比什么都不用的效果好，结果它们就被宣传成医药史上的伟大贡献。ALLHAT实验之后，制药业的辩护者声称大多数高血压患者需要不只一种药物，因此新药确实非常重要。这种说法毫无诚意。制药公司开发和测试新的降血压药，并不是将其作为一种补充，而是作为最主要的治疗药物进行的。
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新药到底有多好？（2）
类似ALLHAT的实验十分罕见。国家卫生研究所通常并不进行药物的临床实验。它关注疾病的深层机理的基础研究，而将药物的测试工作留给制药公司进行。但有时候它也会做点例外的事情。ALLHAT实验开始于1994年，因为人们越来越不知道在分属于7种类型的治疗高血压的100种药物中，哪种才是最好的，哪种应当用作首选药物。当然，没有任何一项研究能为这个问题画上句号。事实上，不久以后，澳大利亚有一个小规模的研究，将默克公司的Prinivil与利尿剂进行比较，结果显示Prinivil似乎疗效更好。但是，ALLHAT实验充当了叫醒服务的角色。可能大型制药公司宣称的“奇迹”根本就不是什么“奇迹”。可能很多新药还不如旧药。除非我们直接将新药与旧药进行比较，否则无法知道真相。
研究机构
医生如何决定给他的病人开什么药呢？很不幸，许多医生是根据制药公司的营销重点来开药的。但是，大部分、或者至少有一部分医生依据的是据说毫无偏见的研究报告。他们阅读医学杂志来了解新的研究；他们使用教科书来了解专家通过整个研究得出的结论；他们去参加会议、接受医药教育来从这些专家（所谓“思想领袖”）那里得到第一手资料。后面两种途径其实是第一种的衍生。教科书和思想领袖的思想并不比他们以之为基础的证据高明多少。这些证据来自医学杂志的研究报告。因此，保证这些报告的公正、无偏见就是十分重要的。它们的确公正、无偏见吗？
越来越多的答案是“并非如此”。我曾经说过，大多数药物的临床研究都是由生产它们的制药公司赞助的。如果仅此而已，并不一定导致研究结果带有偏见。但是，现在制药公司对如何进行实验和如何报告结果有很强的控制力。这样情况就不同了。20世纪80年代以前，研究人员一般独立于赞助他们的制药公司之外。制药公司一般将资金提供给学术医药中心，然后静待研究人员的研究结果。它们希望自己的产品有不错的实验结果，但是不能肯定是否果真如此，当然也不会告诉研究人员应当如何进行实验。然而，现在的情况是，公司参与到研究的每一个细节中去——从研究的设计到数据的分析再到是否将研究结论发表，这种广泛参与大大增加了研究结论的偏向性。控制临床实验的不再是研究人员，而是赞助者。
为什么会有这种变化？自1980年以来，该行业的财富和影响力都与日俱增。当制药业变得越来越富有、权力越来越大、更加以利润为导向的时候，制药公司再也不愿意坐等研究人员的结果了。首先，实验时间挤占了药物的专利时间；其次，坐等的结果是不可预知的，研究结论可能对它们不利。因此，制药公司不再依赖学术中心进行测试，转而寻求那些新兴的营利性研究机构——我在第二章中提到过的合同研究组织。你可能还记得，这些公司在制药公司的示意下，与私人医生签订合约来搜集实验需要的患者数据。这些医生并不是经过训练的研究人员，因此他们只是按照被告知的要求来做——否则就可能失去与合同机构合作的赚钱机会；而合同研究组织只对大型制药公司负责。这也就意味着制药公司对实验几乎有了全部的控制权。
学术医药中心对失去制药公司的合同很不开心——尽管这在它们的研究收入中所占比例不大。1990年，制药业赞助的实验中，大约有80％是在学术机构进行的，但是在十年之内，这个比例下降到了不到40％。随着病人医疗补助付款的减少以及财政对医疗教育支出的缩减，许多医学院和教学医院都出现了财政困难。这样，原来的一小部分收入也显得很重要。因此，它们开始配合制药公司这个赞助者，与合同研究组织展开竞争。当制药公司坚持临床实验必须如何进行的时候，它们几乎总能如愿以偿。
此外，整个学术界的氛围都发生了变化。随着1980年《贝赫—多尔法案》的颁布，传统的学术界和实业界的界限已经越来越模糊。学术医药中心认为它们自己是制药业的“合伙人”。请看哈佛大学的一些学术—行业协议。哈佛的一所医院，达娜—法伯（Dana…Farber）癌症研究所，与诺华公司签订了合约，为诺华提供新发现的癌症药物。日本的化妆品制造商资生堂与哈佛的马萨诸塞总医院（Massachusetts General Hospital）签订合约，十年内支付给医院1亿8千万美元，以便优先获得其皮肤科医生的研究发现。默克公司在哈佛医学院旁边修建了一所高达12层的研究机构。双方都希望达成多方面的紧密合作关系，尽管现在具体的合同条款还没有公开。美国医疗联盟（Partners HealthCare）包括哈佛医学院的两所教学医院，它邀请研究人员申请加入与千年制药公司（Millennium Pharmaceuticals）的“合作研究人员交换计划”。该计划保证，一旦加入了医疗联盟，“感兴趣的研究人员将会被吸收到千年制药公司的项目组中。”哈佛并不是什么特例。最近的一项调查表明，三分之二的学术医药中心在赞助其研究的公司中都拥有股份。制药公司对医药学校十分慷慨。例如，在2003~2004年度的哈佛医学院院长报告中，赞助者名单包括很多大型制药公司。因此，按照制药公司的想法来进行临床实验是大环境的必然产物。
新药到底有多好？（3）
其结果就是，制药公司设计的临床实验由研究人员执行，研究人员只是个“执行工具”——不论实验是在学术中心还是在医生的诊所中进行的。提供赞助的公司掌握了数据和实验的核心，它们甚至不允许研究人员掌握全部信息。它们自己分析和解释结果，并且决定是否要发表出去。一项最新的学术政策调查中表明：“我们发现学术机构很难保证其研究人员能够全面地参与实验过程的设计、不受限制地获得实验数据以及自由地发表他们的研究结论。”这是对研究人员独立的公众形象的嘲弄。学术机构和研究人员对赞助者的妥协程度不同，但是通常，它们的妥协程度已经超出了可以允许的范围。合同研究组织及其私人医生网络就更不用说了，它们几乎是俯首听命。
研究人员丧失了大部分独立性，但他们在其他方面获得了补偿。许多人从制药公司赞助者那里获得了巨额的资金支持，这在20年前是不可想象的。研究人员充当了制药公司的顾问，去研究它们的产品，成为了建议委员会或发言人办公室的受雇员工，与他们所在的学术机构一起申请专利和制定专利使用费计划，在制药公司赞助的研讨会上推销药物和设备，沉迷于昂贵的礼物和奢侈的旅行中不能自拔。许多人在制药公司中还拥有股份。这些交易可以使他们的薪水飞速增加。例如，据《波士顿环球报》报道，布朗大学医学院的精神病学系主任在1998年仅咨询费就赚了50万美元。很难相信与制药公司的利益联系不会给研究人员的医药研究和教育带来偏见。大型制药公司不仅控制实验的整个过程，而且为了给以后做好准备，它还试图让研究人员全心全意地为它服务。
此外，大型制药公司还向国家卫生研究所不断渗透。国家卫生研究所用财政资金资助全国绝大部分的基础医药研究，它本应完全根据药物的科学价值来批准药物上市与否，并且独立自主地进行研究，挑选制药业的合作者也应该只考虑公众利益，而不考虑商业利益。但是2003年《洛杉矶时报》上一项由大卫·威尔曼（David Willman）进行的调查表明，现在的情况并非如此。威尔曼发现，国家卫生研究所的高级科学家（可以说这些人是政府机构中工资最高的员工）一般都会从与研究所有交易的制药公司那里获得报酬或是股票期权。此类联系一度是被禁止的，但是1995年，时任研究所主任的哈罗德·沃尔姆斯（Harold Varmus）大笔一挥，放松了限制。此后，国家卫生研究所不再限制它的科学家耗费时间从事外部研究并收取费用。
根据威尔曼的报告，与制药业界有财务联系的高级科学家包括：美国关节炎肌肉骨骼皮肤疾病全国协会会长，国家卫生研究所临床中心（主要的临床实验基地）主任，国立糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（NIDDK）下属的糖尿病、内分泌和代谢疾病分所的前所长、国家人类基因组研究所的前所长。一些国家卫生研究所的科学家赚取了巨额的咨询费。例如，免疫学实验室的代理主任，2003年的工资是179万美元，而他在11年内赚取的咨询费达140万美元，并获得了价值865万美元的股票期权。
很难确定这种经济关系对国家卫生研究所在药物批准、研究优先权以及对研究结果的解释上会有多大程度的影响，但是这个问题值得考虑。据说，国家卫生研究所的科学家们从事外部活动必须经过监管者的批准，而且科学家不应当参与影响外部客户的决策，但是威尔曼（Willman）的报告表明这仅有的规定也没有得到执行。此外，国家卫生研究所没有要求它的高级科学家们向公众披露他们的额外收入（惯用的伎俩就是将报酬很高的科学家与工资较低的科学家混在一起）。其结果就是，2003年，该机构2259名高级科学家中超过94％的人没有披露他们的咨询收入。
与威尔曼的文章同时刊出的《洛杉矶时报》社论非常正确地指出：“制药业在华盛顿无处不在。它出现在书写医疗保险的处方药名单中；它的游说者比议会的议员还要多；它慷慨地向医生送礼物、为他们提供免费旅行，目的是阻止他们直接对比两种药物的效果、而是用安慰剂来进行对比实验。”该社论总结道：“威尔曼的故事听起来十分惊人，但这只是整个故事的冰山一角。议会能够帮助这套系统建立起来，也就能够帮助瓦解掉它，这必须从高层广开言路才行，废除《贝赫—多尔法案》中最具破坏性的条款。最重要的是，要重塑国家卫生研究所的声誉。”2004年1月，参议院劳动、健康、人类服务和教育经费委员会开始就这些问题召开听证会，美国卫生与公共事务部的总监察长和美国会计总署都展开了各自的调查。在这样的环境之下，国家卫生研究所所长任命了一个蓝丝带小组（Blue…Ribbon Panel）来审查利益冲突的问题。
偏见——随处可见
一点都不奇怪，偏见弥漫于各种药物实验中。一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究对该公司产品有利的研究结果是国家卫生研究所赞助的研究结果的四倍。这与很多其他证据相吻合。这些证据表明，与制药业有关联的研究人员更倾向于得出有利于公司产品的结论。例如，对Norvasc这样的钙离子阻断剂的研究，70篇与此药物安全性相关的文章中，持肯定意见的作者中96％的人都与制药公司有经济联系，而持批评意见的作者中只有37％的人与制药公司有经济联系。
新药到底有多好？（4）
我不会详细描述怎样做就能操纵研究使其带有偏见。但是，有几种方法是值得一提的。有时候偏见只不过是编造的动人故事——研究人员即使没有得出满意的结论也去赞美药物。一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究人员推荐它所生产的药物的情况，是非营利组织赞助的研究人员推荐药物的五倍，而不管研究的结论到底如何。但是通常情况下，偏见在实验设计的阶段就已存在，比如使用安慰剂进行对比实验，几乎所有的模仿性创新药都会是有效的。但是实际上，就像ALLHAT实�
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